Янумет лонг 1000мг+50мг 56 шт таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакологическое действие
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Инструкция
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Меры предосторожности

Состав и форма выпуска

Таблетки - 1 таб.:

• Активное вещество: метформина гидрохлорид 1000 мг, мситаглиптина фосфат 64,25мг,
• Вспомогательные вещества: повидон (К29/32) - 37,63/75,27/75,27 мг, гипромеллоза 2208 (К100М) - 320/317,6/317,6 мг, МКЦ (PH102) - 117,4/-/- мг, кремния диоксид коллоидный - 5/7,143/7,143 мг, натрия стеарилфумарат - 20/28,57/28,57 мг, пропилгаллат - 0,6821/0,6821/1,364 мг, гипромеллоза 2910 (6 cps) - 40,16/40,16/80,31 мг, макрогол 3350 - 8,031/8,031/8,031 мг, каолин - 16,06/16,06/16,06 мг
Оболочка пленочная: опадрай 20А91487 (гипромеллоза, гипролоза, титана диоксид, FD&C синий №2/индигокармин алюминиевый лак, железа оксид желтый) - 31,15 мг, воск карнаубский - 0,04 мг.

Таблетки по 1000мг+50мг., 56 штук в инд/упаковке.

Описание лекарственной формы

Овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой '80' на одной стороне.

Фармакологическое действие

Гипогликемическое.

Фармакокинетика

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Янумет Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 табл. препарата Янумет Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 табл. препарата Янумет Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUC и Cmax в плазме крови ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 табл. исследуемого образца препарата ЯнуметЛонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приема 1 табл. исследуемого образца препарата Янумет в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи. После приема 1 табл. препарата Янумет Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение Cmax метформина снижалось на 30%, а значение медианы Tmax увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 табл. препарата Янумет в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Янумет Лонг.

При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 табл. препарата Янумет Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней Css ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4-й и 5-й дни соответственно. Значение медианы Tmax ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы Tmax ситаглиптина и метформина после приема 1 табл. препарата Янумет составило 3 и 3,5 ч соответственно.

Всасывание.

После приема препарата Янумет Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение Cmax снизилось на 17%, хотя значение медианы Tmax не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема препарата Янумет Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение Cmax метформина снизилось на 9%, а значение медианы Tmax метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50-60%. Результаты исследований однократного перорального приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения Cmax примерно на 40%, снижением значения AUC на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении Tmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приема аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение Tmax метформина примерно на 3 ч, в то время как значение Cmax не менялось.

Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение.

Метформин. Кажущийся Vd метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связываются с белками плазмы. Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени.

При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации Css(обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24-48 ч. По данным контролируемых клинических исследований, плазменные Cmax метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.

Ситаглиптин. Средний Vss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метаболизм.

Метформин. Проведенные исследования с однократным в/в введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина в основном выводится в неизмененном виде почками, метаболическая трансформация препарата минимальна. После приема 14С меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови. В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Выведение.

Метформин. Почечный клиренс метформина превышает Cl креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина. После перорального приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение T1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. T1/2 из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Ситаглиптин. После приема внутрь 14С меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100% принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 нед, через кишечник - 13% и почками - 87% . Кажущийся конечный T1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс - около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов типа 3 человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для P-gp, который также может быть вовлечен в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор P-gp циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Фармакодинамика

Препарат Янумет Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств - ситаглиптина, ингибитора фермента ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов - с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Препарат Янумет Лонг содержит метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.

Метформин. Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.

Ситаглиптин. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторов ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в т.ч. и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфониндуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых людей. Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-&gamma,), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 пероральный прием одной дозы ситаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, увеличением концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением концентрации глюкагона и концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний концентрации глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или после приема пищи.

В клинических исследованиях III фазы длительностью 18 и 24 нед лечение ситаглиптином в дозе 100 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 значительно улучшало функцию бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, таких как HOMA-&beta, (оценка функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы), отношение проинсулин/инсулин и оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным результатов глюкозотолерантного теста. По данным клинических исследований II фазы, эффективность гликемического контроля при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1. Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагонсупрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на АД. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный прием гипотензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг/сут ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД приблизительно на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо. После приема рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QTc ни в момент его Cmax в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QTc через 3 ч после приема препарата по сравнению с начальным значением составило 8 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение Cmax ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении ситаглиптина в дозе 100 или 200 мг/сут не было выявлено значимых изменений длительности интервала QTс (исходя из данных ЭКГ-исследований, полученных в момент ожидаемой Cmax ситаглиптина в плазме крови).

Инструкция

Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать.

Дозу препарата следует повышать постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные действием метформина.

Начальная доза препарата зависит от текущей гипогликемической терапии.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая стартовая доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Впоследствии дозу можно увеличить до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут.

Стартовая доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат в указанной выше дозе и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии метформином, рекомендуемая начальная доза препарата должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

У пациентов, не достигших адекватного контроля на монотерапии ситаглиптином, рекомендуемая начальная доза составляет 500 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. В дальнейшем доза может быть увеличена до 1000 мг метформина+50 мг ситаглиптина 2 раза/сут. Рекомендуемая начальная доза препарата в форме таблеток с пролонгированным высвобождением должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом противопоказано.

У пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптин и метформин, при переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином начальная доза препарата может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины),начальная доза препарата должна обеспечить рекомендуемую терапевтическую суточную дозу ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин или агонисты PPAR&gamma,-рецепторов (тиазолидиндионы), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу необходимо увеличивать постепенно.

У пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов (ситаглиптин, метформин и инсулин), начальная доза препарата должна соответствовать суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулин-индуцированной гипогликемии.

Показания к применению

• Стартовая терапия у пациентов с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля,
• Дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентов, уже принимающих комбинацию монопрепаратов ситаглиптина и метформина,
• Дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2, в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины),
• Дополнение к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2, в комбинации с агонистами PPAR-&gamma, (тиазолидиндионами),
• Дополнения к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2, в комбинации с инсулином в качестве для улучшения контроля гликемии.

Противопоказания к применению

• Повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину или какому-либо из компонентов препарата,
• заболевания почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки &ge,1,5 мг/дл (у мужчин) и &ge,1,4 мг/дл (у женщин) или снижение Cl креатинина (<60 мл/мин), в т.ч. вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда и септицемии,
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как дегидратация (рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания), применение менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после проведения рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ,
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без нее),
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда,
• печеночная недостаточность, нарушение функции печени,
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем,
• сахарный диабет типа 1,
• беременность,
• период грудного вскармливания,
• возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

Применение при беременности и детям

Противопоказано.

Побочные действия

Диарея, тошнота, рвота, боль в животе.

Лекарственное взаимодействие

Метформин и ситаглиптин.

Одновременный многократный прием метформина (1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина и метформина.

Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата Янумет Лонг не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину.

Метформин.

Глибенкламид. В исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и Cmax Глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид. В исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение Cmax метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а T1/2 уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.

Нифедипин. Исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений Cmax и AUC метформина в плазме на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения Tmax и T1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты. Катионные препараты (в т.ч. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидином наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения Cmax и AUCметформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60 и 40% соответственно. В исследовании однократных доз T1/2 метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет Лонг и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения.

Другие. Некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему терапию препаратом Янумет Лонг, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдались изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Ситаглиптин.

По данным исследования по изучению взаимодействия с другими ЛС, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, росиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, CYP2С8 или CYP2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 и не индуцирует изофермент СYP3А4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом типа 2, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом типа 2, в т.ч. гипохолестеринемические препараты (в т.ч. статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (в т.ч.клопидогрел), гипотензивные препараты (в т.ч. ингибиторы АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (в т.ч. напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (в т.ч.бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (в т.ч. цетиризин), ингибиторы протонной помпы (в т.ч.омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (в т.ч. силденафил).

Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней Cmax (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечалось увеличение значений AUC и Cmax ситаглиптина примерно на 29 и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.

Дозировка

Принимать по 2 таблетки одновременно 1 раз/сутки.

Меры предосторожности

Панкреатит.

Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Мониторинг функции почек.

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат не следует назначать пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше верхней возрастной границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек для достижения адекватного гликемического контроля следует применять минимальную дозу препарата. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом терапии препаратом, а также не реже 1 раза в год после начала лечения следует подтверждать нормальную функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата следует прекратить.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сулъфонилмочевины или инсулином.

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными судьфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом прозводных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином.

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформином или агонистами PPAR&gamma, - тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины. Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина.

Реакции гиперчувствительности.

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включая анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата. Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию.

Метформин.

Лактацидоз - редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.

По имеющимся данным частота развития лактацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0.03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0.015 случаев на 1000 пациенто-лет). За 20 000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Риск развития лактацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет терапию метформином следует начинать только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки КК, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактацидоза. Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку этанол потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактацидозе или другом серьезном заболевании.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает ВГН, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) существует риск развития лактацидоза. Лактацидоз - состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин детализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактацидоза и восстановлению состояния пациента.

Гипогликемия.

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (таких как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или пациенты, злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия.

Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, например катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью.

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например, в/в урография, в/в холангиография, ангиография, КТ с в/в введением контрастирующих веществ).

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактацидоза у пациентов, принимавших метформин. Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата не менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния.

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактацидоза и могут вызывать предпочечную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии комбинацией метформин+ситаглиптин, прием препарата следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства.

Применение препарата следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения нормальной функции почек.

Употребление алкоголя.

Этанол потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом.

Нарушение функции печени.

Поскольку известны случаи развития лактацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамина B12) в плазме крови.

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина В12) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, так называемого сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина В12), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12. При терапии препаратом рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина В12 (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина В12 или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина В12 с интервалами в 2-3 года.

Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа.

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне терапии препаратом следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (но показаниям) значение pH крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Ухудшение гликемического контроля.

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и механизмами.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата с производными сульфонилмочевины или инсулином.