Эпирубицин-эбеве 2мг-мл 50мл концентрат для приготовления раствора для внутрисосудистого и внутрипузырного введения

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Инструкция
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка
• Меры предосторожности

Состав и форма выпуска

Концентрат - 1 мл.:

• Активное вещество: эпирубицина гидрохлорид 50 мг,
• Вспомогательные вещества: маннит, метилгидроксибензоат.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения во флаконе 50 мл.

Описание лекарственной формы

Прозрачный раствор красного цвета, свободный от посторонних частиц.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры эпирубицина носят линейный характер в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м2 . Клиренс препарата из плазмы не зависит от длительности инфузии или схемы применения. T1/2 составляет 30-40 часов.

После внутривенного введения эпирубицин быстро и активно распределяется в тканях. Степень связывания эпирубицина с белками плазмы, в основном с альбумином составляет около 77% и не зависит от концентрации препарата. Эпирубицин накапливается в эритроцитах, его концентрация в цельной крови примерно в два раза превышает таковую в плазме.

Эпирубицин быстро и активно метаболизируется в печени, а также в других органах и клетках, включая эритроциты. Установлены четыре основных пути метаболизма: восстановление С-13 кето-группы с образованием 13(S)-дигидропроизводного эпирубицинола, конъюгирование неизмененного препарата и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой, отщепление аминосахарного компонента в результате гидролиза и образование агликонов доксорубицина и доксорубицинола.

Отщепление аминосахарного компонента в результате окислительно-восстановительного процесса и образование агликонов 7-дезоксидоксорубицина и 7-дезоксидоксорубицинола.

Цитотоксическая активность эпирубицинола in vitro составляет 1/10 от таковой эпирубицина. Так как концентрации эпирубицинола в плазме ниже по сравнению с неизмененным препаратом, они вряд ли могут оказаться достаточными для проявления цитотоксического эффекта in vivo. Признаков выраженной активности или токсичности других метаболитов не выявлено.

Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся преимущественно с желчью (34%) и, в меньшей степени, с мочой (27%).

Клиренс эпирубицина у больных с нарушением функции печени снижается.

У больных с сывороточным уровнем креатинина 5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса на 50% . У больных, находящихся на диализе, фармакокинетика не изучалась.

Фармакодинамика

Эпирубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены. Эпирубицинобразует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков.

Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Инструкция

Внутривенно, внутриартериально, внутрипузырно.

Веро-эпирубицин может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Инсталляцию в мочевой пузырь проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инсталляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инсталляции. В конце инстилляций пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Веро-эпирубицин следует растворять в воде для инъекций до концентрации не менее 2 мг/мл. После добавления воды для инъекций флакон встряхивают до полного растворения препарата. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при комнатной температуре и в течение 48 часов при температуре от 4 до 10 °С. Раствор хранят в защищенном от света месте.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Веро-эпирубицин рекомендуется вводить медленно (от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора) через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Показания к применению

• Рак молочной железы,
• Рак желудка и пищевода,
• Рак поджелудочной железы,
• Рак прямой кишки,
• Немелкоклеточиый и мелкоклеточный рак легкого,
• Рак яичников,
• Переходноклеточный рак мочевого пузыря,
• Саркома мягких тканей и костей,
• Рак головы и шеи,
• Первичный гепатоцеллюлярный рак,
• Неходжкинская лимфома,
• Болезнь Ходжкина,
• Гормонорезистентный рак предстательной железы,
• Множественная миелома,
• Острый лейкоз.

Противопоказания к применению

Общие: гиперчувствительность к эпирубицину и компонентам препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст (эффективность и безопасность не установлена).

Противопоказания для в/в введения: выраженная миелосупрессия, выраженные нарушения функции печени, тяжелая сердечная недостаточность и аритмии, недавно перенесенный инфаркт миокарда, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.

Противопоказания для введения в мочевой пузырь: инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря, инфекции мочевых путей, цистит.

Применение при беременности и детям

Противопоказано.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения:лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:проявлениями ранней (острой)кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, AV блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная)кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Кроме того могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения:анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит, повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы:окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения Веро-эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения:конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков:алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы:аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня, это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции.Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если Веро-эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введениив дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применениеэпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, ноктурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие:недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Лекарственное взаимодействие

Эпирубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ. При использовании эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также при его одновременном использовании с другими кардиоактивными препаратами (например БКК), необходимо осуществлять мониторинг сердечной деятельности в течение всего периода проведения лечения. Циметидин увеличивает Т1/2 эпирубицина (следует отменить на время терапии последним).

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами, с щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина), с гепарином (образуется осадок).

Дозировка

Эналаприл.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью:

Калийсберегающие диуретики и препараты калия.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ) снижают вызываемую диуретикамИ потерю калия. Калийсберегающие диуретики, препараты калия и другие препараты, способные повысить содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), могут оказыватЬ аддитивное влияние на содержание калия в сыворотке крови особенно у пациентов с нарушением функции почек. Если совместное применение таких препаратов необходимо, например, для устранения гипокалиемии, то при этом следует проявлять ocтopoжнocть и часто контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Литий.

Применение в комбинации с литием не рекомендуется из-за риска значительного повышения концентрации лития в сыворотке крови с последующим развитием тяжелой нефротоксичности. Если совместное применение этих препаратов необходимо, то следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ингибиторы АПФ аддитивно повышают содержание калия в сыворотке крови, что может приводить к ухудшению функции почек. У пожилых пациентов и пациентов со сниженным ОЦК такая комбинация может вызывать острую почечную недостаточность за счет прямого влияния на скорость клубочковоЙ фильтрации. Более того, НIПВП могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Гипогликемические средства для приема внутрь.

Эналаприл может усиливать гипогликемическое действие этих препаратов, поэтому следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Баклофен.

Может усиливать антигипертензивный эффект. При необходимости сочетанного применения следует контролировать АД и кoppeктировать дозу.

Нейролептики.

Применение совместно с этими препаратами может вызывать ортостатическую гипотензию.

Антидепрессанты.

Применение совместно с трициклическими антидепрессантами может вызывать ортостатическую гипотензию.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, системные кортикостероиды (применяемые парентерально или внутрь), прокаиномид.

Одновременное применение может вызывать лейкопению.

Комбинации, которые следует учитывать:

Амифостин.

Комбинация усиливает антигипертензивное действие.

Нитрендипин.

Циметидин и ранитидин.

Циметидин и, в меньшей степени, ранитидин, могут повышать концентрацию нитрендипина в плазме крови, но клиническое значение этих данных неизвестно.

Дигоксин.

Эналаприл применяется совместно с дигоксином без каких-либо признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия. Одновременное применение нитрендипина и дигоксина может приводить к повышению концентрации дигоксина в плазме крови. Поэтому следует контролировать появление симптомов передозировки дигоксина или, если необходимо, контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.

Мuорелаксанты.

Применение нитрендипина может увеличивать длительность и выраженность эффектов миорелаксантов, например, панкурония бромид.

Грейпфрутовый сок подавляет окислительный метаболизм нитрендипина. Прием последнего с грейпфрутовым соком повышает концентрацию нитрендипина в плазме крови, что может усиливать его антигипертензивное действие.

Нитрендипин метаболизируется изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450 в слизистой оболочке кишечника и в печени. Индукторы изофермента СYРЗА4, например, противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, могут значительно уменьшать биодоступность нитрендипина. Ингибиторы изофермента СYРЗА4, например, противогрибковые имидазолы (итраконазол и др.) могут повышать концентрацию нитрендипина в плазме крови.

Бета-адреноблокаторы.

Нитрендипин и бета-адреноблокаторы действуют синергически. Это может иметь особое значение для пациентов, у которых дополнительная блокада бета-адренорецепторов не позволяет компенсировать симпатические сосудистые реакции, и в отношении таких пациентов рекомендуется проявлять осторожность.

Передозировка

Выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (преимущественно мукозиты), острые осложнения со стороны сердца.

Меры предосторожности

Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения кардиотоксичности рекомендуется до начала и во время терапии проводить регулярный мониторинг сердечных функций, включая оценку ФВЛЖ по данным эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторинг. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для ее успешного лечения.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии эпирубицином. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем рекомендованную кумулятивную дозу эпирубицина (900-1000 мг/м2), можно превышать лишь в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся: заболевания сердечно-сосудистой системы в активной стадии или скрытые, предшествующая или проводящаяся в данный момент лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, ранее проводившаяся терапия другими антрациклинами или антрацендионами, а также одновременное назначение других препаратов, которые подавляют функцию сердца. Вызванная эпирубицином кардиотоксичность развивается преимущественно на фоне лечения или в течение 2 мес после его окончания, однако могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение эпирубицином немедленно прекращают.

В процессе лечения эпирубицином, особенно при применении высоких доз, до и во время каждого цикла терапии необходимо проводить оценку гематологических показателей (содержание лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови) и печеночных функциональных тестов.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Гидратация, ощелачивание и профилактика аллопуринолом позволяет свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

Мужчины и женщины, получающие терапию эпирубицином, должны использовать надежные методы контрацепции.

При работе с эпирубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором натрия гипохлорита (содержащем 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия бикарбоната, при попадании в глаза - оттянуть веки и промывать глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 мин.