Земплар 5мкг-мл 1мл 5 шт раствор для внутривенного введения

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Раствор для внутривенного введения — 1 мл парикальцитол — 5 мкг вспомогательные вещества: этанол (95%) — 20%, пропиленгликоль — 30%, вода для инъекций — до 1 мл в ампулах по 1 или 2 мл, в пачке картонной 5 ампул или в контурной ячейковой упаковке (поддоне) 5 ампул, в пачке картонной 1 упаковка (поддон).

Описание лекарственной формы

Прозрачный бесцветный раствор, не содержащий посторонних видимых невооруженным глазом частиц.

Фармакокинетика

В течение 2 ч после введения парикальцитола в/в в виде болюса в дозах от 0,04 до 0,24 мкг/кг концентрация препарата быстро снижается, однако в последующем концентрация препарата снижается линейно, со средним T1/2 около 15 ч. При повторном применении парикальцитола признаков кумуляции не отмечается. Распределение. Парикальцитол активно связывается с белками плазмы (>99%). У здоровых людей объем распределения в равновесном состоянии составляет около 23,8 л. У больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, объем распределения парикальцитола в дозе 0,24 мкг/кг составляет в среднем 31–35 л. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хронической почечной недостаточностью, получавших лечение гемодиализом. Метаболизм. В моче и кале определяются несколько метаболитов препарата. В моче неизмененный парикальцитол не обнаружен. Парикальцитол метаболизируется под действием многочисленных печеночных и непеченочных ферментов, включая митохондриальный CYP24, а также CYP3A4 и UGT1A4. Идентифицированные метаболиты включают в себя продукты 24(R)-гидроксилирования (в плазме находится в низких концентрациях), а также 24,26- и 24,28-дигидроксилирования и прямого глюкуронирования. Парикальцитол не оказывает ингибирующего действия на CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A в концентрациях до 50 нМ (21 нг/мл). При сходных концентрациях парикальцитола активность CYP2B6, CYP2C9 и CYP3A4 увеличивается менее чем в 2 раза. Выведение. Парикальцитол выводится путем экскреции с желчью. У здоровых людей примерно 63% препарата выводится через кишечник и 19% — почками. T1/2 парикальцитола в дозах от 0,04 до 0,16 мкг/кг у здоровых добровольцев составляет в среднем 5–7 ч. Особые группы Пожилые люди. Фармакокинетика парикальцитола у людей в возрасте старше 65 лет не изучалась. Дети. Фармакокинетика парикальцитола у детей и подростков в возрасте менее 18 лет не изучалась. Пол. Фармакокинетика парикальцитола не зависит от пола. Нарушение функции печени. Фармакокинетику парикальцитола (в дозе 0,24 мкг/кг) сравнивали у больных с легким и умеренным нарушением функции печени (по классификации Чайлд-Пью) и здоровых людей. Фармакокинетика несвязанного парикальцитола была сходной в этих группах пациентов. Коррекция дозы у больных с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика парикальцитола у больных с тяжелым нарушением функции печени не изучалась. Нарушение функции почек. Фармакокинетику парикальцитола изучали у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии, получавших лечение гемодиализом или перитонеальным диализом. Гемодиализ не оказывал существенного влияния на выведение парикальцитола. Однако у больных хроническими заболеваниями почек 5-й стадии выявили снижение клиренса и увеличение T1/2 по сравнению со здоровыми людьми.

Фармакодинамика

Синтетический аналог биологически активного витамина D (кальцитриола). Парикальцитол оказывает биологическое действие путем взаимодействия с рецепторами витамина D, что приводит к селективной активации ответа, опосредуемого этим витамином. Витамин D и парикальцитол снижают уровень паратиреоидного гормона за счет ингибирования его синтеза и секреции. На ранних стадиях хронических заболеваний почек наблюдается снижение уровня кальцитриола. Вторичный гиперпаратиреоз характеризуется повышением содержания паратиреоидного гормона (ПТГ), которое связано с неадекватным уровнем активного витамина D. Этот витамин синтезируется в коже и поступает в организм с пищей. Витамин D последовательно гидроксилируется в печени и почках и превращается в активную форму, которая взаимодействует с рецепторами витамина D. Кальцитриол — 1,25(ОН)2 D3 — это эндогенный гормон, который активирует рецепторы витамина D в паращитовидных железах, кишечнике, почках и костной ткани (благодаря этому он поддерживает функцию паращитовидных желез и гомеостаз кальция и фосфора), а также во многих других тканях, включая предстательную железу, эндотелий и иммунные клетки. Активация рецепторов необходима для нормального образования костной ткани. При заболеваниях почек подавляется активация витамина D, что приводит к увеличению уровня ПТГ, развитию вторичного гиперпаратиреоза и нарушению гомеостаза кальция и фосфора. Снижение уровня кальцитриола и повышение активности ПТГ, которые часто предшествуют изменениям плазменных уровней кальция и фосфора, вызывают изменения скорости костного обмена и могут привести к развитию почечной остеодистрофии. У больных с хроническими заболеваниями почек снижение уровня ПТГ оказывает благоприятное влияние на активность костной ЩФ, обменные процессы в костной ткани и фиброз костной ткани. Терапия активным витамином D не только снижает уровень ПТГ и улучшает обменные процессы в костной ткани, но и позволяет предупредить или устранить другие последствия недостаточности витамина D.

Показания к применению

Профилактика и лечение вторичного гиперпаратиреоза, развивающегося при хронической почечной недостаточности (хронические заболевания почек 5-й стадии).

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, гипервитаминоз D, совместный прием с фосфатами или производными витамина D, гиперкальциемия, детский возраст до 18 лет (клинические исследования не проводились), период грудного вскармливания. С осторожностью: совместный прием с сердечными гликозидами.

Применение при беременности и детям

Исследования у беременных женщин не проводились. Сведений о выведении парикальцитола с грудным молоком у женщин нет. Парикальцитол можно применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери оправдывает возможный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Побочные действия

Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях 2-й и 3-й фазы. В таблице 1 перечислены нежелательные явления любой природы, частота которых в группе парикальцитола составляла 2% или более (больных, у которых одна и та же реакция регистрировалась повторно, учитывали один раз). Таблица 1 Частота нежелательных явлений во всех плацебоконтролируемых исследованиях Изменение средних уровней Са, Р, произведения этих величин (Са x Р) в открытом 13-месячном исследовании подтверждают безопасность длительной терапии парикальцитолом в этой группе больных. Нежелательные явления в клинических исследованиях 4-й фазы. В одном исследовании 4-й фазы часто отмечались головная боль (2%) и извращение вкуса. Нежелательные реакции, зарегистрированные при постмаркетинговых наблюдениях При использовании инъекционного парикальцитола в клинической практике редко регистрировались нежелательные реакции, перечисленные ниже. Иммунные нарушения: аллергические реакции, крапивница, отек Квинке и отек гортани. Неврологические расстройства: извращение вкуса (металлический вкус). Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд.

Лекарственное взаимодействие

В соответствии с данными исследований in vitro, парикальцитол не должен ингибировать клиренс лекарственных веществ, которые метаболизируются изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A цитохрома Р450, или индуцировать клиренс веществ, биотрансформирующихся под действием CYP2B6, CYP2C9 или CYP3A. Взаимодействие парикальцитола для инъекций с другими препаратами специально не изучалось. При изучении взаимодействия кетоконазола и парикальцитола в капсулах было показано, что кетоконазол вызывает увеличение AUC0-oo парикальцитола примерно в 2 раза. Парикальцитол частично метаболизируется под действием CYP3A, а кетоконазол является мощным ингибитором цитохрома Р4503А, поэтому следует соблюдать осторожность при сочетанном применении парикальцитола с кетоконазолом и другими мощными ингибиторами Р4503А. Гиперкальциемия любой природы усиливает интоксикацию сердечными гликозидами, поэтому необходимо соблюдать осторожность при их сочетанном применении с парикальцитолом.

Дозировка

Препарат Земплар обычно вводят в/в через катетер для гемодиализа. Если у больного отсутствует гемодиализный катетер, то препарат можно вводить в/в, медленно (в течение не менее 30 с), чтобы свести к минимуму боль при инфузии. Как и другие растворы для парентерального применения, ампулу с препаратом Земплар перед введением следует осмотреть на предмет наличия посторонних частиц и изменения цвета. Неиспользованные остатки раствора следует вылить. Взрослым Начальная доза. Существуют 2 метода выбора начальной дозы парикальцитола (по массе тела и с учетом исходного уровня ПТГ). В клинических исследованиях максимальная безопасная доза достигала 40 мкг. Выбор начальной дозы по массе тела. Рекомендуемая начальная доза парикальцитола составляет 0,04-0,1 мкг/кг (2,8-7 мкг). Ее вводили в виде болюса не чаще чем через день во время диализа. Выбор начальной дозы с учетом исходного уровня ПТГ. У больных хронической почечной недостаточностью (хроническими заболеваниями почек 5-й стадии) для анализа уровня биологического активного интактного ПТГ использовали метод второго поколения. Начальную дозу рассчитывали по формуле, приведенной ниже, и вводили в/в в виде болюса не чаще чем через день во время диализа: Начальная доза, мкг = (исходный уровень ПТГ, пг/мл) / 80 Титрование дозы Общепринятые целевые уровни ПТГ у больных терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение диализом, превышают верхнюю границу нормы у пациентов без уремии (150-300 пг/мл) не более чем в 1,5-3 раза. Чтобы добиться этих уровней, необходимо тщательное мониторирование уровня ПТГ и индивидуальное титрование дозы. При любых изменениях дозы необходимо чаще определять сывороточные уровни кальция (с поправкой на гипоальбуминемию) и фосфора. При повышении скорректированного уровня кальция (>11,2 мг/дл) или стойком повышении концентрации фосфора (>6,5 мг/дл) необходимо снизить дозу препарата, пока эти показатели не нормализуются. При наличии гиперкальциемии или стойкого увеличения произведения Са x Р (>75) следует снизить дозу препарата или сделать перерыв в лечении, пока не нормализуются указанные параметры. Затем можно возобновить терапию парикальцитолом в меньшей дозе. Если больной получает кальцийсодержащий препарат, связывающий фосфаты, то целесообразно снизить его дозу, на время отменить препарат или перевести больного на препарат, не содержащий кальций. По мере уменьшения уровней ПТГ в ответ на лечение может потребоваться снижение дозы парикальцитола. Таким образом, дозу следует подбирать индивидуально. Если добиться адекватного ответа не удается, то дозу можно увеличивать на 2-4 мкг каждые 2-4 нед. При уменьшении уровня ПТГ

Передозировка

Передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии, гиперкальциурии, гиперфосфатемии и подавлению секреции ПТГ. Острая передозировка парикальцитола может привести к развитию гиперкальциемии и требует неотложной помощи. В период подбора дозы необходимо регулярно контролировать сывороточные уровни кальция и фосфора. Длительная терапия парикальцитолом может осложниться гиперкальциемией, увеличением Са x Р и кальцификацией мягких тканей (метастатический кальциноз). При клинически значимой гиперкальциемии необходимо немедленно снизить дозу парикальцитола или прервать лечение. Рекомендуемые меры включают в себя гипокальциевую диету, отмену препаратов кальция, контроль водно-электролитного баланса, оценку электрокардиографических изменений (имеет критическое значение для больных, получающих сердечные гликозиды) и гемодиализ или перитонеальный диализ с использованием диализата, не содержащего кальций. Сывороточные уровни кальция необходимо регулярно мониторировать до их нормализации. При подавлении уровня ПТГ ниже нормы возможно развитие адинамической болезни кости — патологического состояния с низким костным обменом.