Велкейд 35мг 1 шт лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения — 1 фл. бортезомиб (PS-341) — 3,5 мг вспомогательные вещества: маннитол, азот во флаконах по 10 мл, в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Фармакокинетика

При в/в болюсном введении бортезомиба в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 больным с множественной миеломой Сmax препарата в плазме составляет 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующем введении препарата Сmax в плазме крови находится в пределах 67-106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м2 и 89-120 нг/мл — для дозы 1,3 мг/м2. Среднее время Т1/2 препарата при многократном введении составляет 40-193 ч. Препарат быстрее выводится после первой дозы по сравнению с последующими дозами. После первого введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2, средний общий клиренс составляет 102 и 112 л/ч соответственно, а после последующих введений — 15-32 л/ч соответственно. После однократного или многократного введения в дозах 1,0 и 1,3 мг/м2 средний объем распределения бортезомиба у пациентов с множественной миеломой составляет 1659-3294 л (489-1884 л/м2). Это позволяет предположить, что бортезомиб интенсивно распределяется в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба 100-1000 нг/мл связывание препарата с белками плазмы крови составляет в среднем 83%. В условиях in vitro метаболизм бортезомиба преимущественно осуществляется изоферментами цитохрома P450 — CYP3A4, CYP2C19 и CYP1A2. Участие изоферментов CYP2D6 и 2C9 в метаболизме бортезомиба незначительно. Основным путем метаболизма является отщепление атомов бора с образованием 2 метаболитов, которые в дальнейшем гидроксилируются с образованием нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба не обладают активностью ингибиторов протеасом 26S. Пути выведения бортезомиба у человека не изучались. Влияние возраста, пола и расы на фармакокинетику бортезомиба не изучалось. Исследований фармакокинетики бортезомиба у больных с нарушением функций печени не проводилось. Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0,7-1,3 мг/м2 в/в 2 раза в неделю у больных со слабым, умеренно выраженным или тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у больных с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бортезомиб — это обратимый ингибитор химотрипсиноподобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. Эта протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином. Убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление активности протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки. In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Показания к применению

множественная миелома в составе комбинированной терапии (терапия 1-й линии), множественная миелома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии (терапия 2-й линии), мантийно-клеточная лимфома у больных, ранее получивших по крайней мере 1 линию терапии.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к бортезомибу, бору, а также к любому из компонентов, входяших в состав препарата, беременность, период кормления грудью, детский возраст (отсутствие опыта применения). С осторожностью: Тяжелые нарушения функций печени и почек.

Применение при беременности и детям

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

В целом показатели безопасности препарата Велкейд® при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении препарата Велкейд® в комбинации с мелфаланом и преднизоном. Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Велкейд®. Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по органам и частоте появления. Частоту определяли: как очень часто — >10%, часто — 1-10%, нечасто — 0,1-1%, редко — 0,01-0,1%, очень редко —

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro и in vivo бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата. Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP3A кетоконазолом показало увеличение средних значений АUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор CYP3A (кетоконазол, ритонавир). В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба. Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан–преднизон показало увеличение средних значений АUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым. У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении бортезомиба в сочетании с нейротоксичными препаратами (амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, возможно усиление периферической нейропатии и артериальной гипотонии соответственно.

Дозировка

В/в струйно, в течение 3-5 с. Монотерапия Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 нед (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Велкейд® должно пройти не менее 72 ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8 циклов Велкейд® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии — еженедельно в течение 4 нед (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35). Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Велкейд® При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Велкейд® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м2 снижают до 1,0 мг/м2, 1,0 мг/м2 — до 0,7 мг/м2). При появлении связанной с применением препарата Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Велкейд® можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза. Таблица 1 Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Велкейд® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии Пациенты с нарушениями функции почек Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику препарата Велкейд®. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию препарата Велкейд® в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа. Комбинированная терапия Рекомендуемая доза: вводят в/в струйно, в течение 3-5 с в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов как показано в таблице 2. В циклах 1-4 Велкейд® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 — 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Таблица 2 Рекомендуемая схема дозирования препарата Велкейд®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее нелеченной множественной миеломой Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии Коррекция дозы и схемы применения при применении препарата Велкейд® совместно с мелфаланом и преднизоном. Перед началом нового цикла лечения: - содержание тромбоцитов должно быть >70000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (ACH) — >1000/мкл, - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Таблица 3 Коррекция дозы при последующих циклах лечения Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов. Способ применения Велкейд® является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие методы асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей. Содержимое 10 мл флакона растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Препарат нельзя смешивать с другими ЛС, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Передозировка

Симптомы: острое симптоматическое падение АД и тромбоцитопения со смертельным исходом (при превышении рекомендуемой дозы более чем в 2 раза). Лечение: терапия для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Необходим контроль показателей жизненных функций больного. Специфический антидот к препарату Велкейд® не известен.