Гливек 100мг 120 шт капсулы

• Состав и форма выпуска
• Описание лекарственной формы
• Характеристика
• Фармакокинетика
• Фармакодинамика
• Показания к применению
• Противопоказания к применению
• Применение при беременности и детям
• Побочные действия
• Лекарственное взаимодействие
• Дозировка
• Передозировка

Состав и форма выпуска

Капсулы 50 мг — 1 капс. иматиниба мезилат — 59,75 мг (соответствует 50 мг иматиниба) вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый в упаковке контурной ячейковой 10 шт., в пачке картонной 3 упаковки. Капсулы 100 мг — 1 капс. иматиниба мезилат — 119,5 мг (соответствует 100 мг иматиниба) вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный в упаковке контурной ячейковой 12 шт., в пачке картонной 2, 3, 4, 8, 10 или 15 упаковок. Таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг — 1 табл. иматиниба мезилат — 119,5 мг (соответствует 100 мг иматиниба) вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный в упаковке контурной ячейковой 10 шт., в пачке картонной 2 или 6 упаковок. Таблетки, покрытые оболочкой, 400 мг — 1 табл. иматиниба мезилат — 478 мг соответствует 400 мг иматиниба вспомогательные вещества: МКЦ, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный в упаковке контурной ячейковой 10 шт., в пачке картонной 1 или 3 упаковки.

Описание лекарственной формы

Капсулы (50 мг): непрозрачные, размер №3, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой «NVR SH» красными чернилами. Капсулы (100 мг): непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой «NVR SI» красными чернилами. Содержимое капсул — порошок бело-желтого цвета. Таблетки (100 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SA» и риской — на другой стороне. Таблетки (400 мг): покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой «NVR» на одной стороне и маркировкой «SL» — на другой.

Характеристика

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры Гливека® оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день. Всасывание. После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Cmax на 11%, AUC — на 7,4%) и замедление скорости всасывания (удлинение Tmax на 1,5 ч). Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени — с липопротеинами). Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба. Выведение. После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% — с калом и 13% — с мочой). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% — с калом и 5% — с мочой). T1/2 иматиниба составляет около 18 ч. При повторных приемах препарата 1 раз/сут фармакокинетические параметры не изменяются, а CSS иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пациентов старше 65 лет кажущийся объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз/сут отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (Cl креатинина >20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

Фармакодинамика

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Показания к применению

впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых, ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе, терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых, впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией, рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии, миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов, системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации, гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов, неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов, неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены). Применение при нарушениях функции печени.Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Применение при нарушениях функции почек.Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут. С осторожностью следует назначать Гливек® пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.

Применение при беременности и детям

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации. Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком® и как минимум в течение 3 мес после следует применять эффективные методы контрацепции.

Побочные действия

На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений препарата затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных ЛС. У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек® в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными. Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек ® по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия, внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто — >=1/10, часто — >=1/100, но =1/1000, но =1/10000, но =1/10, часто — >=1/100, но =1/1000, но =1/1000, но

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Гливека® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при сочетанном применении Гливека® с препаратами-ингибиторами изоферментов CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например дексаметазона, фенитоина, фосфенитоина, рифампицина, фенобарбитала или препаратов зверобоя продырявленного, карбамазепина, окскарбазепина, примидона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека® и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид). Гливек® может увеличивать сывороточные концентрации других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы). Иматиниб также ингибирует CYP2C9 и CYP2С19 in vitro. Удлинение ПВ наблюдалось при сочетанном применении с варфарином. При одновременном назначении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии Гливеком®, а также при изменении режима дозирования Гливека®. Альтернативно следует рассмотреть вопрос об использовании низкомолекулярных производных гепарина. При комбинации Гливека® с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. При применении Гливека® в дозе 400 мг 2 раза/сут вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся повышением Cmax и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например метопролола), при их совместном применении с Гливеком®, не требуется изменения режима дозирования. In vitro Гливек® ингибирует О-глюкоронидацию парацетамола/ацетаминофена. Описан случай развития у пациента острой печеночной недостаточности с летальным исходом при одновременном применении Гливека® и парацетамола. Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека® вместе с парацетамолом/ацетаминофеном.

Дозировка

Внутрь, во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием, суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, (например детям) препарат можно принимать в разведенном виде, таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или содержимого капсул помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл — для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой, в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления. При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут, в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При отсутствии выраженных побочных эффектов, нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 или 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2 лет основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером. При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут. При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека® составляет 400 мг/сут. При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека® с 400 до 600 или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком® следует прекратить. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека® составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. При системном мастоцитозе, обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек® следует назначать в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком® следует начинать с минимальной эффективной дозы — 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут. При непереносимости Гливека® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше ВГН соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 x ВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2,5 x ВГН. Терапию Гливеком® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 до 300 мг/сут или с 600 до 400 мг/сут, или с 800 до 600 мг/сут, у детей — с 340 до 260 мг/м2/сут. Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения) При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза Гливека® — 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов =1500/мкл и тромбоцитов >=75000/мкл, - возобновить лечение Гливеком® в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов 1500/мкл и тромбоцитов >75000/мкл, - возобновить лечение Гливеком® в дозе, применяемой до прерывания терапии. В случае повторного снижения числа нейтрофилов =1500/мкл и тромбоцитов >=75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком® в уменьшенной дозе — 300 мг (у детей — 260 мг/м2). В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов =1000/мкл и тромбоцитов >=20000/мкл, затем возобновить лечение Гливеком® в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2). При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека® — 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов =1500/мкл и тромбоцитов >=75000/мкл, - возобновить лечение Гливеком® в дозе 600 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов =1500/мкл и тромбоцитов >=75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком® в уменьшенной дозе 400 мг.

Передозировка

Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. Симптомы: в одном случае при приеме Гливека® в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1-й степени, асцит 2-й степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3-й степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии препаратом данные явления исчезали. Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку® неизвестен.